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多发性骨髓瘤的新兴靶点BCMA研究进展

山东群英会开奖   2019-02-22 00:01 来源:CPhI制药在线 作者:药行

近日《Nature Review Drug Discovery》杂志发表文章,分析了多发性骨髓瘤(MM)的药物市场的现状。文中提到了五大新兴靶点之一的BCMA,笔者在此就多发性骨髓瘤BCMA的研究进展进行梳理。

山东群英会开奖 www.87e0.com.cn        近日《Nature Review Drug Discovery》杂志发表文章,分析了多发性骨髓瘤(MM)的药物市场的现状。文中提到了五大新兴靶点之一的BCMA,笔者在此就多发性骨髓瘤BCMA的研究进展进行梳理。

       1、多发性骨髓瘤与BCMA

       多发性骨髓瘤(MM)是一种克隆浆细胞异常增殖性恶性肿瘤,多发于中老年人,约占血液系统恶性肿瘤的10%,是继淋巴瘤之后第二多发的血液系统肿瘤,目前仍无法治愈。美国发病率为9 /10万(2016年),我国发病率约为1/10万,并呈逐年上升趋势。

       BCMA全称为B细胞成熟抗原,也称CD269,仅表达在成熟B细胞表面,是一种重要的B细胞生物标记物。编码BCMA的基因属于TNF受体超家族成员,该受体优先在成熟B淋巴细胞中表达,对B细胞发育和自身免疫应答起着重要作用。该受体特异性结合肿瘤坏死因子(配体)超家族成员13b(TNFSF13B / TALL-1 / BAFF),并导致NF-κB和MAPK8 / JNK活化。该受体还与各种TRAF家族成员结合,介导细胞存活和增殖的信号。在多发性骨髓瘤中BCMA的表达增加,促增殖信号增强,最终癌化。因此在多发性骨髓瘤细胞上BCMA的表达水平显著高于健康的浆细胞。

       2、现有疗法

       • 诱导化疗:硼替佐米+环磷酰胺+地塞米松(VCD)或来那度胺+硼替佐米+地塞米松等

       • 维持治疗:来那度胺、硼替佐米

       • 复发难治性MM:参加临床试验;或泊马度胺、伊沙佐米、达雷木单抗

       目前已上市的药物主要是免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂、激素类、细胞毒类化疗药以及单抗类。其中,免疫调节剂来那度胺为该类产品中当之无愧的明星产品,2017年全球销售额达81亿美元,2018年前三季度的销售额达71.4亿美元。

复发难治性MM

       3、BCMA研究进展

       作为多发性骨髓瘤的一个新兴靶点, BCMA的研发方向主要集中在CAR-T疗法、ADC以及双特异性抗体疗法上,其中进展最快的是Bluebird的BB2121。

       • CAR-T

       bb2121:在2018的ASCO会议报道了bb2121的一项临床试验结果。这是一项剂量递增的临床试验,输注CART细胞的数量分别为50×106、150×106、450×106、800×106,患者接受氟达拉滨-环磷酰胺预处理休息2天后接受CAR-T细胞治疗。100%患者既往接受了硼替佐米及来那度胺治疗,其中大于60%患者对二者耐药。50×106剂量组客观缓解率(ORR) 33.3%,150×106组ORR 57.1%,中位缓解持续时间(DOR)没有达到,>150×106组ORR 95.5%,中位DOR 10.8月。在输注CAR-T细胞≥150×106的18例患者中,中位无进展生存期(PFS)为11.8月。

       BB21217:bb21217是新一代靶向BCMA的CAR-T细胞疗法。它与上一代CAR-T疗法相比,提高了CAR-T细胞在人体中的持久性,从而让这些细胞的疗效持续时间更长。治疗复发/难治性多发性骨髓瘤(MM)患者的I期临床试验数据表明,在12名接受bb21217的患者中,83%(n=10)的患者出现客观临床缓解。在数据收集截止日,10名产生响应的患者中9名患者的缓解得到维持,其中3名达到完全缓解(CR),2名达到非常好的部分缓解,4名达到部分缓解。

       JCARH125:是新基开发的一款BCMA CAR-T细胞疗法。在一项I/II期临床试验中,入组患者共44名,均至少接受过三次治疗,包括符合条件的自体干细胞移植,蛋白酶体抑制剂,免疫调节药物和抗CD38单克隆抗体。整体ORR 82%(n = 36/44);最低剂量[50x106 CAR T细胞]ORR为79%,CR43%。

       LCAR-B38M:LCAR-B38M 是一种靶向BCMA的双特异性CAR-T疗法。LCAR-B38M所用的与BCMA双表位结合的基团具有高度亲和力,在结构上不同于其他靶向BCMA的CAR。一项I期试验中,57名患者接受了LCAR-B38M CAR-T细胞回输。总体缓解率(ORR)为88%(95% CI:76% - 95%)。其中,有42名患者完全缓解(CR),占74%(95% CI:60% - 85%)。在42名取得完全缓解的患者中,高达39位经检测,微小残留病灶(MRD)为阴性。

       • ADC

       ADC是抗体偶联药物的简称,通过偶联化学毒素提高抗体对肿瘤的杀伤效果。BCMA-ADC通过抗体端结合到MM细胞表面,随后BCMA-ADC被吞噬到细胞内,在细胞内蛋白酶作用下释放化学毒素,最终杀伤肿瘤细胞。

       GSK2857916:BCMA 的ADC研发进展最快的是GSK的GSK2857916。在一项多发性骨髓瘤(n = 35)I期研究中,ORR 为60%的反应率,中位无进展生存期7.9个月。 招募的患者不受BCMA表达的限制,且多数患者之前经过多种治疗手段,其中57%的患者至少接受5种治疗,40%患者之前接受过daratumumab治疗。

       • 双特异性抗体

       双特异性抗体是含有2种特异性抗原结合位点的抗体,能在靶细胞和功能分子(细胞)之间架起桥梁应,激发具有导向性的免疫反应。

       AMG 420:安进(Amgen)的双特异性T细胞结合器(BiTE)AMG 420分别靶向BCMA和CD3,一端可以与肿瘤细胞表达的抗原相结合,而另一端可以与T细胞表达的受体相结合并且激活T细胞。在今年的ASH年会上,该公司公布了两项1期剂量递增试验的最新数据:在AMG 420治疗复发/难治性多发性骨髓瘤(MM)的I期试验中,42名至少接受过2种前期疗法的患者接受了不同剂量AMG 420的治疗。AMG 420在13名患者中产生临床响应,其中7名患者达到完全缓解。在400 µg/天的剂量上,患者客观缓解率ORR达到70%(7/10),其中4名患者微小残留病灶(MRD)检测为阴性。6名患者缓解期已达到7.5个月。FDA授予了AMG 420快速通道资格。

       参考资料:

       1、The multiple myeloma drug market

       2、ASH2018

       3、informa 数据库

       笔者简介:药行,药化博士,搜集汇总各种干货,长期关注国内外医药研发和市场动态。

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